繼上次Johann Zarco的強勢開局後，這次輪到Jack Miller以DUCATI的直線優勢在起跑不久後便衝到第一，而原先居於桿位的Fabio Quatararo則落至第四，Franco Moribidelli與Francesco Bagnaia則分別位居第三、第四，形成DUCATI與YAMAHA激烈爭奪前排的局面，而騎乘APRILIA賽車的Aleix Espagaro也再次展現了明顯比過往賽季更出色的表現，起跑後位居第五，並且直到完賽都未掉出前六名。
隨即場上陷入了混戰局面，由於領先集團尚未形成，因此Quatararo先是下滑了三名，但隨即又與Bagnaia數度纏鬥並來到第二，不久後便做出了場上最快圈速，甚至是更新了Jerez賽道的正賽單圈紀錄。兩位SUZUKI廠隊的車手也逐漸向前推進名次，不過Alex Marquez、Brad Binder與Alex Rins三位車手，也先後成為了在比賽初期便轉倒的苦主，Binder與Rins由於人車並未蒙受過大的損傷，因此隨即繼續比賽。HONDA方面，中上貴晶也漸漸將名次推進到第六，並且緊追大E，接下來則是位居第十、第十一的兩位正廠隊車手。
來到比賽中段，騎乘YAMAHA的車手表現再次陷入極端的起伏，一方面大師兄Morbidelli持續維持在前四名內，並且與Bagnaia上演了精彩的VR46同門師兄弟對決，Maverick Vinales也與Zarco數度交手，另一方面Quatararo卻在持續刷新單圈紀錄後突然過彎路線變得難以收緊，導致排名快速下滑，賽後採訪得知遭遇手臂腔室症候群（Arm Pump），疼痛不適使他無法持續追擊。猴王Valentino Rossi似乎也因為車輛設定問題而無法加快騎乘節奏。
雖Morbidelli所騎乘的M1為2019的舊配置，仍在近幾場有著非常突出的表現。
手臂腔室症候群來得非常突然，車輛也在疼痛下變得難以控制。
比賽進入後期，首先大E與中上上演激烈纏鬥，最後由中上贏下，不久後Joan Mir也順勢超越了大E，將排名推進至第五，而Marc Marquez也超越了隊友小E Pol Espagaro而來到第九名，成為場上第二快的HONDA車手。由於Quatararo的表現急速衰退，而後方的幾位車手也歷經數次纏鬥，因此上到第一的Miller逐漸拉開了與後方其他領先集團的距離，開始進行從容地領跑，而來到倒數第二圈時，由於前三名的距離都大幅拉長，因此大勢幾乎底定，而中上位居第四、Mir第五、大E第六。
Marc Marquez一路穩定追擊。
最後由於數位領先車手之間的差距過大，因此並未有車手上演窮追不捨或急起直追的戲碼，2021年MotoGP西班牙站就此平靜落幕，Bagnaia以2分之差來到積分排行榜首位，而Miller也奪下了自2016年荷蘭戰以來的首次勝利。
來自澳洲的Miller，騎著義大利的DUCATI，在西班牙拿下冠軍非常興奮！
